自去年 Nature初次报到乳硝化作用体现，乳酸这“分解废物回收”一跃被选为“产品小分子式”，堪为“10年窗下无人售货问，一次成名之路江山知”。殊人不知，做为三羧酸无限循环（TCA）中间商生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有重复的境地，从开一块儿的“另作我用”，到现如今出现其很重要的海洋生理学效果，相当是在免疫细胞调节管控学习方向。近日，笔者带你飞一块儿了解看衣康酸的“上辈子”与“此生”。

01、衣康酸的知道与发展趋势

衣康酸的发掘会上溯到到19世纪经典3080年代（图1）。开一已经开始最主要的有所作为一种生活主要的有机的自动合成和化工机械产量原材料被知道。1840年，欧洲德国学生Gustav Crasso明确了衣康酸是顺乌头酸热拆解现象的物品，基本原则新排列成顺乌头酸（aconitate）的日语符号顺序图，将该物品取名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展进步经历英语了从曾经的工業应运到从新理解其生物体技术学模块的转为。昨天近二十多年，科学技术家们才得知衣康酸的存在于哺乳期间期软体動物巨噬細胞内，然而一种更具决定性免疫系统系统调整模块的产生终产物。2014年，Michelucci宋江因揭露了哺乳期间期软体動物中衣康酸的生物体技术结合经过。自那已经，非常多探究重视了衣康酸在免疫系统系统反应迟钝、产生和真菌感染两者至关核心方面的决定性反应，探究浏览量快速变高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探索时期表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用装饰专著数据分析

02、衣康酸在有所差异患病探析中的拜谱生物

是 TCA反复的中的中间商新陈分解物，衣康酸调低新陈分解、天然天然免疫抗体和支原体染病间的相互之间的副作用，为疗法天然天然免疫抗体支原体染病性重大疾患打造了用于疗法攻略。Lampropoulou等首轮声明书冠状动脉输注DMI可可以减少小鼠缺血性阶段的心肌梗塞适用面积，以至公布了篇论文提纲，新闻稿件了在区别支原体染病性重大疾患的動物模式化中享有ITA或其化工淡化延伸物的疗法益处，具有抗病性毒和微生物染病，以缓减斑秃、高血糖、玻璃纤维化、小心肝移栽、I/R受损、糖尿病症、骨依然能炎、感觉神经退行性重大疾患、败血症、肝癌等(表1-2)。那些探析讲求了系统设计ITA的纠正在区别重大疾患的背景下得到缓解支原体染病和一些病理学的大量发展空间。显然，近些年的探析说明，在小鼠模式化中，IRG1遗传基因的缺位降低了癌肿生长发育并增强学习了天然天然免疫抗体疗法的副作用。一直以来，那些知道为在临床实践大环境中挑战而对ITA无线信号的疗法攻略打造了令人感动信赖的策略基础知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸还有并衍生物在不一样的常见疾病沙盘模型中的体验缘由

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸和在胃癌中的效果

03、衣康酸的菌物人工与排泄

衣康酸是TCA嵌套反复的的上面副产物，由免疫人体细胞性系统初次应答表观遗传1（IRG1）商品代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生成。喂乳甲壳动物受损体体人体细胞，注意是骨髓受损体体人体细胞，生成ITA最为免疫人体细胞性系统想法的一部电影分，并利于它来改善慢性疾病。在生成ITA的受损体体人体细胞中，ITA分析葡萄糖氧化人体细胞人体细胞代谢可顺利通过三步曲想法对其进行：要ITA被转化为衣康酰辅酶a，并且衣康酰辅酶a水合为柚子酰辅酶a，最终柚子酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，不同由虎珀酰辅酶a人工酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也被视为柚子酰辅酶a裂解酶）催化氧化。即便异丙醇酸可进去各个葡萄糖氧化人体细胞人体细胞代谢行业，包扩TCA嵌套反复的(图3)，但尚不清析ITA分析葡萄糖氧化人体细胞人体细胞代谢是否是有益于慢性疾病阶段免疫人体细胞性系统受损体体人体细胞的激光能量和生物制品人工供需。

图3：衣康酸的分解代谢极其相近物和诞生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在节构上，衣康酸不是种包含α,β-不过剩烯烃的五碳二羧酸，它在节构累似于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等别条件分解率物，为其行业性克制糖条件分解率历程中的关键酶带来节构条件，因此组织受损细胞条件分解率重语言编程。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般而言用来在休外和体里模以其怪物边际效应，担心想一想具备高的膜浸入性，且与衣康酸怪物学系统类似，4-OI可在胞内图片转换为衣康酸，这为衣康酸的药业科研开发带来了越多能够，也为依据衣康酸的新的治疗方法列出了方问。

04、衣康酸的的功效靶点和的功效机制化

与几乎数其它的在期间血生殖细胞血生殖细胞排泄率转化物有差异 ，ITA不积极参与与正能量血生殖细胞血生殖细胞排泄率转化或怪物分解成想关的血生殖细胞血生殖细胞排泄率转化有效途径，这说明它有可能常见人格独立于在期间血生殖细胞血生殖细胞排泄率转化充分调动其工作。以往第二五年的研究分析发现了，母乳喂奶爬行动物血生殖细胞中会产生的ITA看做一些走势分子式，进行配合和影响力有差异 靶淀粉酶的工作来调天然免疫抗体影响(图4)。① ITA压制血生殖细胞血生殖细胞排泄率转化酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，致使琥铂酸沉积，变血生殖细胞血生殖细胞血生殖细胞排泄率转化。② ITA非常衍怪物吸引共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连接方式酶的烷基化压制KEAP1介导的NRF2降解塑料并激发NRF2介导的氧化物应激发生反应影响。③ ITA压制TET DNA双加氧酶，增进DNA甲基化，调基因组理解。④排泄型ITA看做G淀粉酶偶联球蛋白酶激酶(GPCR)淀粉酶OXGR1的期待剂，增进Ca2+走势信号通路。要了解ITA配合对以上淀粉酶质的调，一方面对ITA在天然免疫抗体调中的工作，但是对其暗藏的控制app都更重要目的意义。

图4：衣康酸的用靶点和用逻辑

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是可以通过迈克尔增益发生反应（Michael addition reaction）烷基化呈现有关的蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA简答衍生物物的做用靶点和做用逻辑

05、有趣文献资料分享视频

参考文献一

英语小标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文字幕关键词：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研究方案方式：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文资料二

日语小标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名网站标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究探讨玩法：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

期刊论文三

日语标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名标题格式：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

的研究东西：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸不是直被看来是比较为重要的精细化工设备，近两余载探索声明衣康酸可在哺乳期节肢动物体内的结合，是三羧酸重复的比较为重要诞生物，具备抗体监测几丁质酶的内源细胞代谢转化物小碳原子，得以遭到留意。衣康酸并不是达到饱满状态状态二元酸，有的不达到饱满状态状态双键、羧基和羟基为其带去了好动电学材质，构造中的亲电性α,β-不达到饱满状态状态羧酸构造对核膳食纤维上的几丁质酶半胱氨酸残基实现烷基化掩盖（迈克尔增益想法），哪一全文翻译后掩盖被称做“衣康酸掩盖（itaconation）”，接着不良影响核膳食纤维功能性，监测抗体回复和细胞代谢转化方法，为多问题制剂生产研发带来了新要点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床绝对的参考值靶向药物疗法分泌组(QMT1000)和能量场分泌靶向药物疗法分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗绝酶联免疫法检查。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

可以参考文章

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145