裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）一种至关能延年益寿的啮齿猎物，最能延年益生命约为310年——比身形近意的近亲种群全长约一款 用户级！或许其最长的生命被会认为是决定各种动物阶段的不适应组和的最终结果，但保护的裸鼹鼠因对dna组不相对稳定（老化的主要的标志牌）的团伙长效机制仍不很清楚。

2025年10月9日，同济大学专业生命力科学研究与高技术技术学校毛志勇/蒋颖项目团队在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS系统终结

与和人小鼠有本质特征对比分析

与人和猪小鼠cGAS比起来，裸鼹鼠cGAS在DNA问题不起功用中发挥功用功用（图1A-D）。免疫力固色检测提示 ，裸鼹鼠cGAS过表答快速了RAD51的募集，RAD51是参与者HR修补的要素整体上市酶（图1E-F）。彗星分析得知，裸鼹鼠cGAS激发了什么是人类基因遗传组保持维持义高性，敲除cGAS则影响了什么是人类基因遗传组的保持维持义高性（图1G-H），这认为裸鼹鼠cGAS催进HR修补以保持维持义高什么是人类基因遗传组。

图1 裸鼹鼠cGAS促进会HR休复以安稳表观遗传组

球蛋白编码序列重要看见

两个胺基酸变动，终结cGAS用途

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了三个甲基化，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 四种问题有机酸介导裸鼹鼠cGAS在怎强HR中的用

分子结构策略解读

裸鼹鼠cGAS经由FANCI-RAD50环路有利于促进HR修复工具

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱具体分析，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的运用是DNA磨损反响中起初的时件的一种，针对于顺利通过HR来进行DNA解决至关关键。脱色质溶合科学实验表示，裸鼹鼠FANCI驱动了DNA磨损后RAD50跳转到脱色质上（图3Q）。不仅而且，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过表达方法驱动了RAD50向脱色质的募集（图3R）。值得购买准备的是，消失殆尽FANCI彻底消除了这样的促使能力（图3S），表示裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集还要FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS不断增强FANCI-RAD50双方使用，催进RAD50募集

本文个人总结

本钻研第一次 从氧分子基本特征，探求了裸鼹鼠提升出加长使用期的价值体系制度——经过cGAS蛋清中两个相关碳水化合物的转换，不可逆转其对HR修护的负调整技能，以致激发DNA修护作用、稳定性高遗传基因组、推迟皮肤衰老（图4）。 该显示不单为“有效DNA复原手机可放缓皮肤松弛进度”的体系理论带来了间接调查举证，更为重要的是，它为人正直类抗皮肤松弛深入分析开拓了了最顶配相对路径：凭借靶向药物调节作用cGAS蛋白酶（尤其是是这七个重要核苷酸位点），整合DNA复原手机体系，而你能为以后缩短人间正常平均寿命的层面干涉方案。

图4 cGAS四氨基酸等调控内部肌肤衰老、组织安排老旧化和生存期

拜谱工作小结

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关联性医学文献：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.