去势抵挡性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌突破的终末阶段性，其主要动力的因素为雄荷尔蒙肾上腺素受体（AR）预警通道再提高。AR预警克药物制剂（如恩杂鲁胺）虽能已经克制CRPC突破，但抗药率高，不究为药学治疗方法的主导问题。

2025年10月23日，东南学校/山大齐鲁/浙江省学校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验可是

01.两组学了解确定ZDHHC2为重要性指数公式

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能控制CRPC上皮细胞在恩杂鲁胺治疗方法后的存活的长久

02.ZDHHC2的转录调节管控

凭借ChIP-Atlas发掘FOXA1、AR等可能调整ZDHHC2，ChIP-seq展现FOXA1在ZDHHC2进行子的占率强势提高，而AR无不一致性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势下降ZDHHC2的mRNA及核蛋白的横向（图2E-H），过表达爱FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需切合TET2才可以调整ZDHHC2，且TET2功用不根据其酶活（图2K-L）；且发掘FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物凭借不断增强ZDHHC2进行子区H3K27ac的横向，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC癌细胞中，ZDHHC2人类基因的转录水平方向调整

03.ZDHHC2能够减弱铁突然死亡可以淡化耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2神经元蛋白酶组彰显信息，铁枯死核心驱动器主观因素ACSL4差异性调涨（图3C），脂质组彰显信息脂质分解代谢功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1整理（ZDHHC2抑制性作用剂）可差异性增多CRPC神经元的脂质过钝化水平方向、MDA水分含量、脂质ROS，极大减少神经元存活期（图3H-J）；ZDHHC2过理解可下降上述所说铁枯死评价指标，提升线粒体积态（图3K-L）；铁枯死抑制性作用剂（Lip-1）可克制恩杂鲁胺对特别敏感CDX建模 的抑瘤效率，发现铁枯死是恩杂鲁胺功效的核心介导主观因素。

图3 ZDHHC2利用压制脂质过防非金属氧化物生成二维码和铁枯死，力促恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2进行USP19有利于促进ACSL4泛素-蛋白质酶体挥发

ZDHHC2仅影晌ACSL4蛋清酶程度（不影晌mRNA），泛素-蛋清酶酶体压药品（MG132）可逆性转ACSL4挥发，而自噬压药品（Baf-A1）无法，證明其管控依赖症泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶组需求到4个泛素关联蛋清酶，仅敲低USP19可减少ACSL4蛋清酶程度（不影晌mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上互相功用（GSTpull-down/PLA验正），在压制ACSL4的K48位泛素化调长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；企业腺癌聚集处理器表明ACSL4与USP19蛋清酶程度正关联，与ZDHHC2负关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2利用USP19加快ACSL4的泛素-核蛋白酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接的配合，配合领域为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验證明USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求界面显示，仅ZDHHC2敲除可强势消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过呈现可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因突变性试验證明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变性体棕榈酰化平行强势消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的融入

ZDHHC2过传达可少USP19与ACSL4的彼此功能，TTZ1进行处理或ZDHHC2敲除则增进该功能（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4构建更强，可明显增进铁意外伤亡、的提升恩杂鲁胺敏非理性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁意外伤亡启用，材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的相互之间用处，于是采用限制铁身故来提高耐药理作用性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的药效与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不能影向ACSL4能力、铁消亡指标图及恩杂鲁胺特别敏物质性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别刺激性/抗药血细胞及恩杂鲁胺抗药PDX实体模型中，TTZ1可正相关回到ACSL4能力、缴活铁消亡、逆袭抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺整合食用不影向小鼠增重、脾肾作用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后有利于促进CRPC肿瘤细胞的存留

论文总结ppt

本探讨针对于去势抗击性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核性性毛病，凭借两组学解析显示棕榈酰转意酶ZDHHC2是关键的安装驱动指数，引起恩杂鲁胺抗药肺结核性性；探讨团队合作设计的ZDHHC2特情人抑制性剂TTZ1可在CRPC神经元系和患有主要来源异种试管移植（PDX）整治中反转恩杂鲁胺抗药肺结核性性，印证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是缓解CRPC抗药肺结核性性的需用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正常过把你想表达出来，并减弱铁死忙管理机制图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学学可充当好物料最热面、技術体系中最熟的半胱氨酸呈现一题材好物料，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、氧化反应重现、悬浮巯基，沉淀了多样化的楼盘游戏经验，助推器一一题材优秀文章投稿。充当脂质分解新陈代谢转化检查测量科技领域的发展者，拜谱生态学学搭配了成熟的的脂质分解新陈代谢转化很好解决办法设计富含:MLT4500医疗mtk量靶点治疗治疗脂质组、PLT5500树种mtk量靶点治疗治疗脂质组、靶点治疗治疗脂质组（2500+）、短链乳酸的酸、悬浮乳酸的酸靶点治疗治疗分解新陈代谢转化组和非靶点治疗治疗脂质组、热烈欢迎网络咨询，的合作共研!

参考使用专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考选取文献有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）