心肌植物纤维板化是成百上千心室患病无良继发性的主要缘由，目前为止或缺就直接造成成植物纤维板细胞膜的特效素材医治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不具体分析了心肌植物纤维化的新款发作机制化，还察觉到一个多款已获准药物治疗的新种类，为某种疑难问题带来了了超越性解决方法设计。

研究方案最终结果

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中特异形偏高

研究通过S-亚硝基化体现核营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌体细胞中未检侧到，形成基本科研人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是体现由来。某一显示第一回清晰明确SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特情人体现核蛋白，为长效机制分析确定核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在核心食物纤维化步骤中提高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关健性能位点

在高效液相色谱-串联和并联质谱介绍，优质认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键性位点。工作查证表现，不说话了内源性PKM2后，在表示爱Cys49/326S双突变的体（MUT）可可以阻绝AngII引发的SNO-PKM2提高，并可以抑制CFs更改密码象征物α-SMA表示爱，且不印象基线睡眠状态下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03实用功能因素

SNO-PKM2促使PKM2化学活化驱动安装CFs成功激活

空间格局概述出现Cys49和Cys326隶属于PKM2催化剂的作用空间格局域，装饰后随便有效大大减少PKM2酶几丁质酶酶类，破裂其高几丁质酶酶类四聚体空间格局（双基因突变体可回到）。系统上，SNO-PKM2采用调节PKM2，带来糖酵解阻挠、磷酸戊糖方法激活卡的代谢率重代码，并且造成 线粒体耗氧率有效大大减少、ROS提升、膜电势差遗失，既定促进改革CFs繁衍及向肌成纤维材料血细胞差异性。心衰我们心肌集体中PK酶几丁质酶酶类强势远低于供体，检验了相应系统修改。

图3 SNO-PKM2增进心理成植物纤维材料細胞向肌成植物纤维材料細胞两极分化

04、分子式体系

GSN根据经由驱动器线粒体频繁裂开

采用免疫抗体共石雕文化沉淀相运用质谱介绍，筛分出与PKM2共同效应的凝溶胶球蛋白质（GSN）为目标中下游原子。实践断定，AngII促使后，PKM2与GSN相运用减退，GSN与推动力对应球蛋白质1（DRP1）相运用促使。体系上，SNO-PKM2采用降底PKM2四聚化，宣泄GSN，促使DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转化，导致线粒体太过分化，最中刺激启动CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可阻绝该全过程，倒转化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖感性的方式介导DRP1的线粒体转位

5、身上验证通过

PKM2敲除严重人造纤维化，突变率体可救回

在校园营销推广活动的环节之中所构建CFs特异形PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC小手治疗后出现：cKO小鼠核心收縮/舒张结果下降（EF、FS减少，E/E’增高），心肌肥大、胶原堆积可观增大，核实CFs中PKM2损坏会加重仟维化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双变异体后，所诉病理报告表型均可观逆袭，而转染原生态型PKM2没有此结果，并且心肌结构中SNO-PKM2技术、线粒体瓦解度治愈常规。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠发生心理肥大和心理化学纤维化

06、冶疗升值空间

mitapivat的用药量依赖感性可以缓解纤维材料化

休内实验英文报告显示信息，mitapivat摄入量根据性增高PKM2化学活化，降低了人造纤维素化标志图片物表答；休内实验英文报告中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，本周2次）后，肾脏职能、心肌肥大及人造纤维素化均有效纠正（P<0.0001），高摄入量有利于EF、FS取决于普通 关卡。因此，mitapivat还具有防止（TAC后再次给药）和控制（TAC后2周给药）效果，且无清晰肝肺肾副效果。

图6 mitapivat预净化处理消除了TAC引发的心肌仟维化和心血衰弱

优秀文章总结ppt

本探析时需表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌合成纤维材料棉化”的完整详细系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌呈现，用调节其活性氧与四聚化、干忧GSN主动做用，动力DRP1介导的线粒体太过瓦解，以后重置CFs。PKM2重置剂（特别是mitapivat）可抑制此病理环路，管用缓解放松合成纤维材料棉化。mitapivat已应运药学药学应运，安全卫生性明确责任，极可能高速 稳步推进至心肌合成纤维材料棉化药学药学探析，为哪一缺少靶向冶疗冶疗的消化道疾病给出新对策。

拜谱工作小结

该探讨首届蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）按照GSN-DRP1环路驱使线粒体太过分化，然后修改密码心肌成玻璃植物钎维生殖细胞可能会导致心肌玻璃植物钎维化；FDA获准药材mitapivat可按照修改密码PKM2抑制该环路，为心肌玻璃植物钎维化提高新治愈机制。

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参考价值期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.